Нестерович И.И., Котов М.Е. Коморбидные состояния при ревматических заболеваниях

Коморбидные состояния – одна из актуальнейших проблем современной ревматологии. Появление новых диагностических методов способствует лучшему пониманию патогенетических связей между различными патологическими процессами, происходящими в организме пациента. Так, например, отмечено ускорение развития и прогрессирования атеросклеротического поражения на фоне хронического воспаления.

Коморбидные состояния у пациентов с ревматическими заболеваниями встречаются достаточно часто (58% пациентов с РА имеют хотя бы одно сопутствующее заболевание и 25% – несколько сопутствующих заболеваний (Symmons D., 2006).

Наличие коморбидной патологии ведет к ухудшению прогноза, снижению качества жизни, повышению частоты встречаемости осложнений, возникновению полипрагмазии, в результате которой снижается комплаентность. При коморбидных состояниях не всегда представляется возможность следовать рекомендациям по обследованию пациентов и создаются трудности подбора адекватной терапии [42]. Так, например, по данным исследования COMORA, ежегодная оценка факторов риска развития сердечно–сосудистых событий проводилась только у 59,4% пациентов, задействованных в исследовании.

Все вышесказанное показывает необходимость уделять большое внимание коморбидной патологии при системных заболеваниях соединительной ткани.

В этой работе мы поставили цель рассмотреть, на наш взгляд, самые актуальные коморбидные состояния при ревматических заболеваниях.

Коморбидные поражения сердечно–сосудистой системы

Актуальность проблемы поражения сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях обусловлена, прежде всего, высоким уровнем распространенности ревматических заболеванийсреди населения в общей популяции. При системных заболеваниях соединительной ткани возможны различные варианты поражения сердечно–сосудистой системы.

Поражение сердечно-сосудистой системы занимает одно из ведущих мест в структуре распространенности и смертности у пациентов с коморбидной патологией при ревматических заболеваниях. Данные разных авторов по сравнению частоты причин летальных исходов у пациентов с системной красной волчанкой (коморбидные инфекции и кардиоваскулярная патология) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Причины летальных исходов при системной красной волчанке, % [3]

Автор	Инфекции	Кардиоваскулярная патология
D. Wallace	21	20
S. Rosner	33	3
T. Helve	17	6
V. Ward	22	16
Е. Лучихина	30	20

Распространенность коморбидного поражения сердечно–сосудистой системы, по данным разных авторов, различна. Так, по данным исследования COMORA, она составила, в среднем, 6% (от 1% в Марокко до 17% в Венгрии) [42]. По данным, представленным в исследовании О.Б. Яременко "коморбидные состояния при ревматоидном артрите", патология сердечно–сосудистой системы занимает первое место по частоте встречаемости (таблица 2) [38].

Таблица 2. Частота коморбидных состояний при ревматоидном артрите [38]

Патология	Частота коморбидных состояний у больных ревматоидным артритом, %
Сердечно–сосудистой системы	27,1
Желудочно–кишечного тракта	20,6
Эндокринной системы	18,8
Ревматологическая	13,8
Мочевыделительной системы	9,6
Дыхательной системы	1,8
Другая патология	8,3

Так как хроническое воспаление способствует поражению сердечно–сосудистой системы, в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) предлагается умножать кардиоваскулярный риск на 1,5 при ревматоидном артрите , если имеются 2 из следующих 3 критериев [57]:

– длительность заболевания более 10 лет;

– наличие ревматоидного фактора или антицитруллиновых антител;

– наличие внесуставных проявлений.

Наиболее распространенными факторами риска развития поражения сердечно–сосудистой системы являются артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия [42].

Чаще всего среди коморбидных состояний у пациентов с ревматоидным артритом встречалась гипертоническая болезнь (83,1%), ишемическая болезнь сердца (10,2%) [38].

Имеющаяся аутоиммунная патология отягощает течение основного заболевания по следующим механизмам [37]:

– ускорение прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла;

– первичное поражение сердечно–сосудистой системы при аутоиммунном заболевании;

– поражение органов при применении лекарственных препаратов.

Хроническое воспаление вносит весомый вклад в прогрессирование атеросклероза за счет гиперэкспрессии молекул адгезии (селектины, интегрины), дисфункцией эндотелия. К факторам, ведущим к развитию дисфункции эндотелия, относятся курение, диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, воспаление, менопауза, гипергомоцистеинемия. В результате, эндотелиальные клетки теряют способность секретировать оксид азота в ответ на стимулирующие факторы, и развивается дисбаланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами [24].

Известно несколько молекулярных посредников медиаторов воспаления (NF–kB, AP–1, NFAT, STAT), которые индуцируют экспрессию и РНК. Особое значение имеет ядерный фактор NF–kB, которому отводят важную роль в развитии воспаления при ревматических заболеваниях, а также в атеросклеротическом поражении сосудов. С помощью NF–B активируется широкий спектр генов, принимающих участие в регуляции воспаления [24].

Поражение сердца при васкулитах, чаще всего, обусловлено поражением коронарных артерий. При хроническом воспалительном процессе возникает дисбаланс между про– и противовоспалительными цитокинами. В результате возникает дисфункция эндотелия, проявляющаяся в его неспособности вырабатывать вазодилатирующие агенты (например, оксид азота).

У пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией чаще наблюдаются эпизоды безболевой ишемии миокарда. Приступ стенокардии у таких пациентов чаще протекает в виде слабости, одышки, боли в шее, плече . Миокардит при ревматоидном артрите чаще всего выявляется на высоте активности аутоиммунного процесса и не имеет специфических клинических проявлений. Патогмоничным признаком ревматоидного артрита являются ревматоидные узелки в миокарде, перикарде и эндокарде в основании митрального и аортального клапанов, в области фиброзного кольца. В исходе узелка развивается склероз, вызывающий формирование недостаточности клапанов [35]. При артериите Такаясу миокардит встречается почти в половине случаев [25].

Обычно миокардит сочетается с эндокардитом. В большинстве случаев эндокардит протекает благоприятно, однако, у некоторых пациентов могут возникать клапанные пороки (чаще митральная недостаточность), требующие хирургической коррекции [35].

При системной красной волчанке нарушения коронарного кровотока, по данным сцинтиграфии, описаны у 40% пациентов [16]. Уровень СРБ ассоциируется с суммарным коронарным риском, толщиной КИМ сонных артерий и может использоваться в качестве маркера кардиоваскулярного риска у мужчин с СКВ. Концентрация растворимых рецепторов ФНОа и рСБ40 лиганда взаимосвязана с наличием атеросклероза и толщиной КИМ сонных артерий при СКВ [15].

При артериите Такаясу поражение аортального клапана, наряду с аневризмами, ретинопатией, артериальной гипертензией, является одним из осложнений, которые, по критериям, предложенным K. Ishikawa в 1981 году, влияют на прогноз заболевания [25].

В диагностике поражения сердца при системных васкулитах имеет значение не только сбор жалоб и анамнез, электрокардиограмма, но и визуализирующие методы (ЭХО КГ). Для оценки выраженности атеросклеротического поражения используются УЗИ сонных артерий с оценкой толщины комплекса интима–медиа, коронароангиография. Эхокардиографическое исследование позволяет изучить состояние клапанного аппарата, перикарда, сократимости и др. Однако, несмотря на все вышеперечисленные методы, главным способом верификации диагноза является биопсия миокарда [34].

В таблице 3 представлена стратификация риска у больных артериальной гипертензией [30].

Таблица 3. Стратификация риска у больных артериальной гипертензией

Факторы риска, поражение органов–мишеней и сердечно–сосудистые заболевания	Уровень артериального давления (мм рт.ст.)
	Высокое нормальное 130–139/85–89	Артериальная гипертензия I степени 140–159/90–99	Артериальная гипертензия II степени 160–179/100–109	Артериальная гипертензия III степени
Нет факторов риска	Незначимый	Низкий доп. риск	Средний доп. риск	Высокий доп. риск
1–2 фактора риска	Низкий доп. риск	Средний доп. риск	Средний доп. риск	Очень высокий доп. риск
≥ 3 факторов риска,поражение органов–мишеней, метаболический синдром или сахарный диабет	Высокий доп. риск	Высокий доп. риск	Высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск
Ассоциированные клинические состояния	Очень высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск	Очень высокий доп. риск

При терапии пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности, ревматоидным артритом, в качестве базисной терапии нецелесообразно использовать циклоспорин из–за его способности повышать артериальное давление.

При наличии сопутствующей кардиоваскулярной патологии у пациентов с ревматоидным артритом возможно применение метотрексата (рекомендуется прием вместе с фолиевой кислотой), лефлуномида, гидроксихлорохина, сульфасалазина (возможно применение вместе с метотрексатом), ингибиторов ФНО–альфа. При терапии пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности, реевматоидным артритом, в качестве базисной терапии нецелесообразно использовать циклоспорин из–за его способности повышать артериальное давление [30].

Необходим отказ от курения [57].

Прием глюкокортикоидов рекомендован в низких дозах. С одной стороны, они тормозят развитие атеросклероза за счет иммуносупрессии, с другой стороны, они оказывают негативное влияние на метаболизм липидов, углеводов [57]. Лечение поражений сердца при системных васкулитах включает не только терапевтические, но и хирургические способы (стентирование сосудов, аортокоронарное шунтирование, а также протезирование клапанного аппарата). Показано, что хирургическое лечение улучшает прогноз у пациентов неспецифическим аортоартериитом при наличии стенозов коронарных сосудов [34].

Если антигипертензивную терапию в общей популяции начинают со среднего дополнительного риска, то у пациентов с сочетанием гипертонической болезни и аутоиммуного заболевания ее необходимо начинать уже при низком дополнительном риске.

Для оценки 10–летнего риска от сердечно–сосудистых заболеваний используется таблица SCORE (таблица 4).

Таблица 4. Шкала оценки 10–летнего риска от сердечно–сосудистых заболеваний

Таблица 4. Частота пневмоний среди коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях [40, 44, 45, 46, 47, 51, 52,58,59].

Таблица 6. Частота встречаемости различной скорости клубочковой фильтрации у больных ревматоидным артритом разного возраста [32]

Скорость клубочковой фильтрации	Общая группа по возрасту, n=301	Пациенты моложе 60 лет, n=196	Пациенты старше 60 лет, n=105
Более 90 мл/мин/1,73 м²	56 (18,6%)	51 (26%)	5 (4,7%)
60–89 мл/мин/1,73 м²	184 (61,1%)	121 (61,7%)	63 (60%)
Менее 60 мл/мин/1,73 м²	61 (20,3%)	24 (12,3%)	37 (35,3%)

ПРИМЕЧАНИЕ

Суммарный риск сердечно–сосудистых осложнений может быть выше указанного в таблице в следующих случаях:

пациент приближается к следующей возрастной категории;

наличие признаков бессимптомного атеросклероза (компьютерная томография, ультразвуковое исследование);

случаи раннего развития сердечно–сосудистых заболеваний у родственников;

снижение уровня холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов, нарушение толерантности к глюкозе, высокие уровни С–реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина, аполипопротеина В или липопротеина (а);

ожирение и малоподвижный образ жизни.

Исходя из всего вышеперечисленного можно сделать следующие выводы:

– ревматоидный артрит ассоциирован с высоким кардиоваскулярным риском [14];

– необходима ежегодная оценка риска развития поражения сердечно–сосудистых заболеваний [57];

– атеросклероз у пациентов с ревматическими заболеваниями имеет тенденцию к более быстрому прогрессированию, чем у пациентов без них;

– необходим строгий контроль артериального давления (целевые уровни менее 140/90 мм рт.ст.) [57]; – необходим контроль липидного спектра (уровень ЛПНП не должен быть выше 2,5 ммоль/л) [57];

– необходим отказ от курения.

– регулярный контроль липидограммы (не реже одного раза в год)

Коморбидные инфекции

Коморбидные инфекции – одна из главных проблем современной ревматологии. Частота их возникновения обусловлена, в первую очередь, активным применением иммунносупрессивной терапии. Кроме того, по данным ряда авторов, имеет значение длительность заболевания (> 10 лет) [21].

Чаще всего вторичные инфекции встречаются у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (38,1% и 19,7% по данным [3] и 13,2% и 28,4% по данным [20], соответственно).

Факторами риска развития коморбидных инфекций при системной красной волчанке являются активность, длительность, число обострений, люпус–нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ, пульс–терапия глюкокортикоидами, применение цитостатических препаратов [45,54]. При СКВ частота КИ за последние 25 лет существенно не изменилась и составляет от 27 до 55% [3]. Факторами риска развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите являются: хронические заболевания легких, лейкопения, вне¬суставные проявления болезни, тяжелый функциональный статус, наличие ревматоидного фактора, ускорение СОЭ, а также терапия глюкокортикоидами [41,43].

Риск развития коморбидных инфекций у больных ревматоидным артритом повышался при длительности основного заболевания, составлявшей 10 лет и более, и применении глюкокортикоидов (ГК) в составе комбинированной терапии [21].

Риск развития коморбидных инфекций у больных системной красной волчанкой был выше на фоне терапии глюкокортикоидами и сочетанной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками (глюкокортикоиды и циклофосфан и глюкокортикоиды и азатиоприн) [21].

В ходе рандомизированного клинического исследования EXPLORER показано, что у пациентов с системной красной волчанкой, получавших терапию ритуксимабом, по сравнению с контролем чаще развивались как герпес–вирусные инфекции в целом (15,4 и 8% соответственно), так и herpes zoster в отдельности (9,55 и 3,4% соответственно), однако различия были статистически не значимы. У 2/3 больных герпес–вирусные инфекции регрессировали в течение 1 мес. [53]. По данным исследования, которое было проведено в Ярославской медицинской академии, коморбидные инфекции встретились у 32,8% пациентов (всего было обследовано 70 женщин в возрасте от 53 до 79 лет). Чаще всего встречались инфекции мочевыводящей системы (17,1%) и верхних дыхательных путей (7,1%). Среди этиологических факторов наибольшее значение имели бактерии рода Klebsiella, грибы рода Candida. Этиологически значимыми являлись также S. aureus, Pseudomonas aeroginosa, S. haemoliticus, Morganella morganii [10].

Коморбидные инфекции оказывают влияние на прогноз пациентов с ревматическими заболеваниями. Например, у пациентов с системной красной волчанкой они являются второй по частоте причиной летальных исходов [3].

Важным аспектом борьбы с коморбидными инфекциями является иммунизация пациентов с ревматическими заболеваниями. Проведенное в Швеции эпидемиологическое исследование EIRA показало отсутствие нарастания числа случаев возникновения или обострения ревматоидного артрита у больных как с позитивными, так и с негативными по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду формами в 5–ти летний промежуток после иммунизации [39].

Коморбидные поражения легких

Поражение легких при ревматических заболеваниях, чаще всего, связано с проводимой иммунодепрессивной терапией. В качестве этиологических факторов выступают представители нормальной микрофлоры (S. рneumoniae, Legionella spp., S. aureus, K. pneumoniae). Наибольшая летальность наблюдается при пневмонии, вызываемой Legionella spp, S. aureus, K. pneumoniae [4]. В таблице 5 [52, 45, 46, 47, 51, 58, 40, 44, 59] представлена частота пневмоний среди коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях по данным разных авторов.

Летальность от пневмоний у больных ревматическими заболеваниями в целом составляет 11–22%, при системной красной волчанке – 23–27%, при ревматоидном артрите летальность от пневмоний составила 8–22%, при системной склеродермии – 12% [4]. Доля пневмоний в структуре причин летальных исходов составляет до 36% [55].

По данным исследования, выполненного в НИИ ревматологии РАМН, факторами риска развития пневмоний у больных ревматоидным артритом явились:

1) высокая активность воспалительного процесса ;

2) хронические заболевания легких ;

3) отсутствие приема базисных противовоспалительных препаратов;

4) монотерапия глюкокортикоидами.

При этом наличие сочетания 1–го и 3–го факторов повышало риск развития пневмоний до 19,3 % [29].

К факторам риска также относится сочетанное применение глюкокортикоидов и цитостатиков [50].

Частота внебольничных пневмоний у пациентов, больных системной красной волчанкой составляет, по данным некоторых исследователей, 10,3%. Средний возраст пациентов составил 38, 0±11, 5 года, средняя продолжительность СКВ к моменту развития пневмонии – 35, 0±54, 5 мес. В клинической картине наиболее выраженными были фебрильная лихорадка (83,9%) со средними значениями 38,40±1,00 С, кашель (58,9%), одышка (28,6%) и боли в грудной клетке при вдохе (8,9%). На рентгенограммах органов грудной клетки наиболее часто встречались локализованные очаги инфильтрации легочной ткани (35, 7%), несколько реже обнаруживалась двусторонняя или многодолевая инфильтрация (25%), двусторонняя интерстициальная инфильтрация выявлялась в 12, 5% случаев [19].

Среди поражений легких, индуцируемых лекарственными препаратами, особое внимание заслуживает поражение легких при применении метотрексата. Частота данного осложнения составляет около 3% . Рентгенологические изменения в легких у больных, получавших лечение метотрексатом, представлены типичными для интерстициального пневмонита диффузными инфильтратами, усилением легочного рисунка. При лечении эффективны глюкокортикостероиды в средних дозах [31].

Коморбидные поражения эндокринной системы

Частота поражения эндокринной системы при ревматоидном артрите составляет 18,8%. Наиболее часто поражается щитовидная железа (63,4% от всех случаев поражения эндокринной системы). Таким образом, частота поражения щитовидной железы при ревматоидном артрите составляет приблизительно 12% [38]. Эти данные совпадают с данными других авторов: так, по наблюдениям Ф.В. Валеевой, Т.А. Киселевой (2011), распространенность аутоиммунного тиреоидита среди пациентов с РА колеблется от 4 до 28% [6].

Столь частое сочетание этих патологий может быть объяснено генетической предрасположенностью: ревматоидный артрит ассоциируется с HLA DR4 и HLA DR1. Аутоиммунный тиреоидит ассоциирован с HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5.

Основное значение в развитии ревматоидного артрита придают двум тесно взаимосвязанным процессам: активации CD4+ Т–лимфоцитов по ТhI–типу и дисбалансу между гиперпродукцией "провоспалительных” цитокинов преимущественно макрофагальной природы (TNF–a, IL–1, IL–6, IL–8 и др.) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ–10, растворимый антагонист IL–1, растворимые TNF–a – рецепторы, IL–4) с преобладанием продукции первых над вторыми .Тh1 тип иммунного ответа характерен и для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. При аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы также формируется дисбаланс продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который вносит свой вклад в иммунопатогенез тиреопатий и коррелирует с выраженностью аутоиммунного процесса [14].

Кроме того, установлены обратные корреляционнные связи между уровнем Т3, Т4 и состоянием иммунной системы [6].

При сочетании с аутоиммунным тиреоидитом течение ревматоидного артрита имеет особенностью. Так, среди пациентов с тиреоидитом отмечается более доброкачественное течение поражения суставов (меньшее число припухших и болезненных суставов, меньшая частота встречаемости анкилозирования) [1,33,13]. Однако, вместе с тем, при развитии гипотиреоза наблюдались более тяжелые осложнения (амилоидоз почек и асептический некроз) [13].

В диагностике поражения щитовидной железы важное место отводится антитиреоидным антителам. Частота встречаемости антител к Т3 и Т4 составляла 1–7% при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы [51]. По данным, представленным в исследовании О.В. Парамоновой, О.А. Русановой, И.П. Гонтарь, было выявлено повышение антител к Т3 и Т4 у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом [27].

В основе поражения щитовидной железы при системной красной волчанке также предполагается генетическая предрасположенность. Так, системная красная волчанка ассоциирована антигенами DR2, DR3, DR4, Dqwl и Dqw2. В то же время получены данные о том, что носительство HLA DR3, DR4 и DR5 отмечено и при аутоиммунной патологии ЩЖ [28].

Функциональное состояние щитовидной железы при системной красной волчанке различное: снижение функции железы наблюдается, в среднем, у 4–23% пациентов [22], а повышение – до 11% [Weetman А.Р., 1997].

Между частотой тяжестью аутоиммунного тиреоидита и активностью системной красной волчанки отмечена связь: чаще всего аутоиммунный тиреоидит встречался у пациентов со 2–й и 3–й степенью активности процесса, и, при нарастании степени активности заболевания, отмечалось снижение уровня Т3 и Т4, отмечался рост уровня антител к тиреоглобулину (в 2 раза по сравнению при 2–й степени и в 3 раза при третьей степени по сравнению с первой). Уровень антител к тиреопероксидазе был выше при третьей степени активности, чем при первой или второй [61,12].

Таким образом, подводя итог всему вышеперечисленному, можно сделать следующий вывод: поражение щитовидной железы при ревматических заболеваниях – явление достаточно частое. Поэтому, по нашему мнению, можно рекомендовать определять уровень тиреотропного гормона у пациентов с ревматическими заболеваниями без ранее выявленного поражения щитовидной железы не реже 1 год и определять уроветь антител к тиреопероксидазе или Т4 при впервые выявленном аутоиммунном заболевании.

Коморбидное поражение почек

При системных заболеваниях соединительной ткани часто возникает патология почек. При ревматоидном артрите частота поражения почек составляет, по данным разных авторов, от 57% до 84,7% [8,32], при системной красной волчанке – от 35 до 90%, при этом в 3–10% случаев дебют заболевание начинается именно с поражения почек [36].

При ревматоидном артрите поражение почек обусловлено различными факторами: иммуновоспалительные механизмы (лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза) [62,63], АА–амилоидоз, токсического воздействия лекарственных препаратов (препараты золота, D–пеницилламин, циклоспорин А и метотрексат, нестероидные противовоспалительные и анальгезирующие средства) [32,36]. Ревматоидный артрит занимает ведущее место среди причин вторичного амилоидоза [36]. Частота встречаемости различной скорости клубочковой фильтрации у больных ревматоидным артритом разного возраста представлена в таблице 6 [32].

Маркерами почечного поражения могут выступать уменьшение скорости клубочковой фильтрации, альбуминурия, протеинурия, повышение уровней альфа–1–микроглобулина (маркер повреждения канальцев), ГГТП (фермента щеточной каймы эпителия канальцев почек), ЛДГ (цитоплазменного фермента эпителия канальцев). При этом выявлена корреляция между маркерами и сроком: при давности заболевания от 1 до 5 лет наблюдается повышение альфа–1–микроглобулина, при давности заболевания от 5 до 10 лет происходит увеличени альфа–1–микроглобулина, нарастает экскреция ГГТП [32].

Механизмы поражения почек при васкулитах различны. Так, ишемическое поражение почек характерно для артериита Такаясу, узелковом полиартериите. Гломерулонефрит характерен для гранулематоза Вегенера, синдрома Черга–Стросса, пурпуры Шенлейн–Геноха, микроскопического полиангиита (для данной патологии частота встречаемости поражения почек достигает 90%). При поражении почек при системных васкулитах применяют глюкокортикоиды, при быстропрогрессирующем поражении почек рекомендуется применение циклофосфамида. При наличии стенозов почечных артерий должен решаться вопрос о проведении реваскуляризирующих операций [26].

Коморбидная гематологическая патология при ревматических заболеваниях

При ревматических заболеваниях часто встречаются гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитоз, анемия и др.).

Особого внимания требует возможность развития у таких пациентов онкогематологической патологии, значительно отягчающей прогноз. Одним из возможных вариантов является множественная миелома. Множественная миелома (ММ), наряду с макроглобулинемией Вальденстрема, болезнью тяжелых цепей, относится к группе парапротеинемических гемобластозов, которые характеризуются моноклоновой пролиферацией клеток В–лимфоидного ряда, секретирующих иммуноглобулины. Отличительной особенностью этих заболеваний является продукция моноклонального иммуноглобулина (М–градиент, М–протеин, парапротеин), который определяется в сыворотке крови и/или в моче [7].

Факторами риска развития множественной миеломы служит хроническая активация иммунной системы, высокая В–лимфоцитарная активность, терапия цитотоксическими агентами и моноклональными антителами к фактору некроза опухоли–α может увеличивать риск опухолевой пролиферации [19,2].

Трудность диагностики обусловлена тем, что одни и те же симптомы могут встречаться и при множественной миеломе, и при ревматических заболеваниях. При множественной миеломе возможно поражение суставов [9], рецидивирующая пурпура (необходима дифференциальная диагностика, в первую очередь, с геморрагическим васкулитом), язвенно–некротическое поражение ЛОР–органов (дифференциальный диагноз с гранулематозом Вегенера), повышение уровня мочевой кислоты (дифференциальный диагноз с подагрой) и ,наконец, интоксикационный синдром, встречающийся при различных заболеваниях [2].

В республиканской клинической больнице г. Чебоксары была изучена медицинская документация 15 пациентов, у которых в качестве коморбидной патологии выступала множественная миелома. При анализе результатов следует отметить, что в исследовании преобладали женщины (13 из 15), среди жалоб наиболее часто встречались оссалгии, артралгии, общая слабость, среди лабораторных изменений наиболее часто встречались анемия, повышение СОЭ, гиперпротеинемия [2].

В дифференциальной диагностике необходимо обращать внимание на уровень СОЭ, уровень протеинурии и уровень общего белка, содержание нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов, наличие в моче белка Бенс–Джонса, данные рентгенографии костей. Для подтверждения диагноза множественной миеломы необходимо проведение стернальной пункции.

При ревматических заболеваниях одной из наиболее часто встречающихся патологий онкогематологического профиля являются неходжкинские лимфомы. Относительный риск развития неходжкинских лимфом у больных ревматическими заболеваниями в 2–7 раз выше, чем в популяции [17]. При ревматоидном артрите риск возникновения в 26 раз выше, чем в популяции [2]. Неходжкинские лимфомы, представляющие собой гетерогенную группу опухолей из лимфоидной ткани, наиболее часто (>90%) имеют В–клеточное происхождение. Факторами риска их развития, также как и при множественной миеломе, являются хроническая активация иммунной системы, высокая В–лимфоцитарная активность. Одним из возможных этиологических факторов считается вирус Эпштейна–Барр, парвовирус В19.

Существенную роль в выживании и созревании В–клеток играет BAFF, повышение которого отмечается при болезни Шегрена, системной красной волчанке, ревматоидном артрите.

При ревматических заболеваниях возможно развитие миелодиспластического синдрома (который может тансформироваться в острый лейкоз).

Классификация (FAB, 1982):

1. Рефрактерная анемия: содержание бластов в периферической крови < 1 %, в костном мозге < 5 %.

2. Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов: содержание бластов аналогично первому варианту, но не менее чем в 15% эритрокариоцитов определяется круговое расположение железосодержащих гранул.

3. Рефрактерная анемия с увеличением содержания бластов: содержание бластов в периферической крови < 5 %, в костном мозге 5–20%.

4. Рефрактерная анемия с увеличенным количеством бластов в стадии трансформации в острый лейкоз: количество бластов в периферической крови > 5%, в костном мозге 20–30%.

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз: в периферической крови бластов < 5%, в костном мозге 5–20%; содержание моноцитов в периферической крови 10⁹/л.

Таким образом, при длительно существующей тромбоцитопении, анемии, моноцитозе, морфологических изменениях эритроцитов (многоядерность, базофильная пунктация цитоплазмы и др.), нейтрофилов (псевдопельгеревская аномалия) показано проведение стернальной пункции с исследованием миелограммы и определения содержания сидеробластов, а также трепанобиопсии с последующим гистологическим исследованием костного мозга [19].

Заключение.

Проблема коморбидных состояний при ревматических заболеваниях носит междисциплинарный характер.

При ревматических заболеваниях возможен широкий спектр коморбидных состояний, что делает чрезвычайно актуальным их дальнейшее изучение и дальнейшую разработку рекомендаций по тактике обследования и лечения данных пациентов.

Необходимо дифференцировать коморбидные заболевания от системных проявлений. Необходим индивидуальный подход к каждому больному.

Список литературы:

1. Бадокин В.В., Гиляревский С.Р. Существуют ли особенности течения ревматоидного артрита при его сочетании с аутоиммунным тиреоидитом? Мед. помощь 1999; 4: 16–18.

2. Башкова И.Н., Кичигин В.А., Григорьева Т.В., Архипова Н.В., Ильчева И.А., Устинова А.И., Морозова И.П.. Ревматические маски множественной миеломы. Чебоксары. 2012 год. С.1–10

3. Белов Б.С., Балабанова P.M., Манукян С.Г., и др. Коморбидные инфекции при

ревматических заболеваниях. Научно–практическая ревматология № 3 / 2006 С. 62–66

4. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Пневмонии в ревматологии: факты и проблемы. Русский медицинский журнал. – 2013. C. 1–13

5. Б.С. Белов, М.В. Полянская, Р.М. Балабанова. Пневмонии при ревматических заболеваниях. НИИР РАМН, Москва. Научно–практическая ревматология. № 3, 2009 С. 67–73

6. Валеева Ф.В., Киселева Т.А. Ахунова Г.Р. Проблемы взаимосвязи патологии щитовидной железы и ревматологических заболеваний. Сибирский медицинский журнал. № 4–2 / том 26 / 2011 С. 22–28.

7. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. – М.: Медицина, 2001. – С. 420–449.

8. Выставкина Е.А., Неделько Г.Н. Факторы риска развития хронической болезни почек у больных ревматоидным артритом. Актуальные вопросы современной ревматологии. Выпуск 31. Волгоград. 2014. С.40–43

9. Под ред. Горяева Ю.А.. Современные проблемы ревматологии: сб. ст. Юбилейной научной конференции, посвящ. 35–летию Иркут. ревматолог. центра: Иркут. гос. мед. ун–т. – Иркутск, 2002. – С. 48–49.

10. Гульнева М.Ю., Носков С.М. Малафеева Э.В. Этиологическая структура коморбидных инфекций у больных остеоартритом. Актуальные проблемы современной ревматологии. Выпуск 31. Волгоград 2014. С. 54–56

11. Добролюбов М. Ю. Особенности поражения щитовидной железы у больных системной красной волчанкой. Автореферат. Оренбург, 2012. 170 с.

12. Добролюбов М.Ю., Бугрова О.В. Клиническое течение системной красной волчанки и поражение щитовидной железы: тезисы докладов V съезда ревматологов России. – М., 2009. – С. 38.

13. Елисеева Л.В. Течение ревматоидного артрита, сочетающегося с патологией щитовидной железы : автореф. – Томск, 2002. – 21 с.

14. Зуева А.А. Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба : автореф. наук. – Чита, 2003. – 23 с.

15. Ильина А.Е. Кардиоваскулярная патология при системной красной волчанке у мужчин. Автореферат. Москва. 2006 год. 148 с.

16. Карпенко Ю.Ю. Патология внутренних органов при поздней стадии системной красной волчанки (по данным регионального регистра). Автореферат. Воронеж. 2008 год.

129 с.

17. Лила А.М. Сочетание ревматических и онкогематологических заболеваний. СПбМАПО. 2002 год. С. 1–6

18. Логвиненко О.А., Васильев В.И.. Неходжкинские лимфомы при ревматических заболеваниях. Научно–практическая ревматология, 2011 №3, 71–82.

19. Мазуров В.И.. Клиническая ревматология.. Санкт–Петербург. 2005 год. 411 с.

20. Манукян С.Г. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: распространенность, факторы риска, фармакоэкономические стандарты. Автореферат. Москва. 2008 год. 128 с.

21. Манукян С.Г., Белов Б.С., Балабанова Р.М., Факторы риска развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Медицинскй вестник Эребуни №1.2008. С.1–8

22. Митьковская Н.П. Функциональное состояние щитовидной железы у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой в процессе проведения криоплазмафереза с плазмосорбцией // Акт. вопр. соврем. мед. / Матер. юбил. научн. конф. Минск, 2001. Ч. 2. С. 9–11.

23. Мягкова М.А. Естественные антитела к гормонам. М., Материя. – Медика, 2001. 260 с.

24. Насонов Е.Л.. Антифосфолипидный синдром. Москва. 2004 год. 440 с.

25. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль 1999 г. 612 с.

26. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. Национальное руководство. Ревматология. 2008 год. 720 с.

27. Парамонова О.В., Русанова О.А., Гонтарь И.П.. Взаимосвязь органоспецифичексой аутоиммунной патологии щитовидной железы с неорганическими аутоиммунными заболеваниями. Клиническая и экспериментаьная тиреоидология, 2012 год. Том 8 №1. С. 46–51

28. Подчерняева Н.С., Шилин Д.Е., Караштина О.В. и др. Сочетание системной красной волчанки и аутоиммунного тиреоидита у детей: закономерность или случайность? // Педиатрия. – 1999. – № 4. – С. 4–9.

29. Полянская М.В. Пневмония у пациентов с ревматическими заболеваниями: частота встречаемости, клиническая картина, факторы риска: Автореф. М., 2009. 24 с.

30. Попкова Т.В., Новикова Д.С.. Клинические рекомендации по снижению риска сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с хроническими воспалительными артритами. 2013 год. С. 1–16

31. Попова Е.Н.. Лекарственно–индуцированные поражения легких. Пульмонология и аллергология. №2. 2007 год. С.5–6.

32. Ребров М. А. Тяпкина Е. В. Волошинова. Субклиническое поражение почек у больных с ревматоидным артритом. С.1–5

33. Сороцкая В.Н., Беляева Е.А., Лукичев О.Д. Поражение щитовидной железы у больных с ревматическими заболеваниями // Ревматология. – 2000. – № 4. – С. 96.

34. Стрижаков Л.А. Поражение сердца при системных васкулитах. 2005 год. С. 1–7.

35. Цурко В.В., Котельникова Г.Н. , Раденска–Лоповок С.Г.. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите. Лечащий врач. 03/01 С. 1–4.

36. Чиж К. А., Ягур В. Е., Чиж А. К., Апанасович В. Г., Достанко Н. Ю., Дмитриева М. В. Частота и характер патологии почек при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. Белорусский государственный медицинский университет. Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009. С. 1–8

37. Шостак Н.А., Аничков Д.А., Клименко А.А., Абельдяев Д.В., Бабадаева Н.М., Константинова Е.В., Мурадянц А.А., Махнырь Е.Ф., Поскребышева А.С Поражение сердечно–сосудистой системы при ревматических заболеваниях.. 2009. С.1–3

38. Яременко О.Б., д.м.н., профессор, Микитенко А.М., к.м.н., Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Коморбидные состояния при ревматоидном артрите. Киев. Здоровье Украины. 2013 г. С.64–65

39. Bengtsson C, Kapetanovic MC, KКllberg H,et al.; EIRA Study Group. Common vaccinations among adults do not increase the risk of developing rheumatoid arthritis: results from the Swedish EIRA study. Ann Rheum Dis.2010;69(10):1831–3. DOI: 10.1136/ard.2010.129908.

40. Bernatsky S., Hudson M., Suissa S. Anti–rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2007. Vol. 46. Р. 1157–1160.

41. Doran M., Crowson C., et al. Frequency of in¬fec¬tion in patients with Rheumatoid Arthritis compared with controls. A Population–Based Study, Arthritis and Rheumatism, 46, 9, Sep¬tem-ber 2002, p. 2287–2293.

42. Dougados Maxime, Soubrier Martin, Antunez Anna, Balint Peter, Balsa Alejandro, Buch Maya, Casado Gustavo, Detert Jacqueline, El–zorkany Bassel, Emery Paul, Hajjaj–Hassouni Najia, Harigai Masayoshi, Luo Shue–Fen, Kurucz Reka, Maciel Gabriel, Mola Emilio Martin, Montecucco Carlo Maurizio, McInnes Iain, Radner Helga, Smolen Josef, Song Yeong–wook, Vonkeman Harald Erwin, Winthrop Kevin, Kay Jonathan. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross–sectional study (COMORA). 2013. p. 1–17

43. Edwards C.J., Lian T.Y., Badsha H., et al. Hospitalization of individuals with systemic lu¬pus erythematosus: characteristics and pre¬dic¬tors of outcome, Lupus, 2003; 12(9): 672–676.

44. Franklin J., Lunt M., Bunn D., Symmons D., Silman A. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary–care–derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66. Р. 308–312.

45. Gladman D., Hussian F., Ibanez D. et al. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus, Lupus, 2002;11:234–9.

46. Gluck T., Kiefmann B., Grohmann M., Falk W., Straub R.H., Schölmerich J. Immune status and risk for infection in patients receiving chronic immunosuppressive therapy // J. Rheu–matol. 2005. Vol. 32 (8). Р. 1473–1480.

47. Kroesen S., Widmer A.F., Tyndall A., Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti–TNF– α therapy // Rheumatology. 2003. Vol. 42. Р. 617–621.

48. Leuven S. L., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3–7.

49. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105: 1135–1143.

50. Narata R., Wangkaew S., Kasitanon N., Louthrenoo W. Community–acquired pneumonia in Thai patients with systemic lupus erythematosus // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. 2007. Vol. 38 (3). Р. 528–536.

51. Ng W.L., Chu C.M., Wu A.K.L., Cheng V.C, . Yuen K.Y. Lymphopenia at presentation is associated with increased risk of infections in patients with systemic lupus erythematosus // Q. J. Med. 2006. Vol. 99. Р. 37–47.

52. Martin–Suarez I., D’Cruz D., Mansoor M., Fernandes A.P., Khamashta M.A., Hughes G.R. Immunosuppressive treatment in severe connective tissue diseases: effects of low dose in–travenous cyclophosphamide // Ann. Rheum. Dis. 1997. Vol. 56. Р. 481–487.

53. Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J., Shanahan J.C., Latinis K.M., Oates J.C., Utset T.O., Gordon C., Isenberg D.A., Hsieh H.J., Zhang D., Brunetta P.G. Efficacy and safety of rituximab in moderately–to–severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double–blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62(1). Р. 222–233.

54. Noĕl V., Lortholary O. et al. Risk factors and prognostic influensе of infection in a single cohort of 87 adults with systemic lupus erythe¬ma¬tosus, Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 1141–1144

55. Nossent J., Cikes N., Kiss E., Marchesoni A., Nassonova V., Mosca M., Olesinska M., Pokorny G., Rozman B., Schneider M., Vlachoyiannopoulos P.G., Swaak A. Current causes of death in systemic lupus erythematosus in Europe, 2000–2004: relation to disease activity and damage accrual // Lupus. 2007. Vol. 16 (5). Р. 309–317.

57. Peters M J L, Symmons D P M, McCarey D, Dijkmans B A C, Nicola P, Kvien T K,

McInnes I B, Haentzschel H, Gonzalez–Gay M A, Provan S, Semb A,

Sidiropoulos P, Kitas G, Smulders Y M, Soubrier M, Szekanecz Z, Sattar N,

Nurmohamed M T .EULAR evidence–based recommendations for cardiovascular risk management in patiens with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–331. doi:10.1136/ard.2009.113696. 2009 P. 325–331

58. Reddy S., Wanchu A., Gupta V., Bambery P. Profile of opportunistic infections among patients on immunosuppressive medication. APLAR // J. Rheumatol. 2006. Vol. 9. Р. 269–274.

59. Smitten A.L., Choi H.K., Hochberg M.C., Suissa S., Simon T.A., Testa M.A., Chan K. The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2008. Vol. 35 (3). Р. 387–393.

60. Turesson Carl, Lennart TH Jacobson, Eric L. Matesson. Cardiovascular co–morbidity in rheumatic diseases. 2008. P. 1–17.

61. Zakeri Z., Sandooghi M. Thyroid disorder in systemic Lupus Erythematosus patients in Southeast Iran // Shiraz E_Medical J. – 2010. – Vol. 11, No. 1. – P. 34–38